Travis Block trabalha para o FBI, mas não é um agente comum. Ele se move pelo mundo das sombras, pelos bastidores, ajudando agentes secretos que se veem em uma situação da qual não conseguem escapar. Ele acaba envolvido em uma conspiração quando um agente secreto questiona os seus superiores. Agora, cabe a Block encontrar esse sujeito, e também descobrir se não está sendo usado pelo homem em quem confia.
O que começa como um golpe, acaba se tornando uma aventura épica que se estende por todo o mundo para alcançar o tesouro antes do implacável Moncada (Antonio Banderas), que acredita que é o herdeiro legítimo da fortuna. Se Nate e Sully forem capazes de decifrar as pistas para resolver um dos mistérios mais antigos do mundo, eles podem encontrar o tesouro e talvez até o paradeiro do irmão há muito tempo perdido de Nathan… mas só se eles aprenderem a trabalhar juntos.
Peter Parker precisará lidar com as consequências da sua identidade como o herói mais querido do mundo após ter sido revelada pela reportagem do Clarim Diário, com uma gravação feita por Mysterio no filme anterior. Incapaz de separar sua vida normal das aventuras de ser um super-herói, além de ter sua reputação arruinada por acharem que foi ele quem matou Mysterio e pondo em risco seus entes mais queridos, Parker pede ao Doutor Estranho para que todos esqueçam sua verdadeira identidade. Entretanto, o feitiço não sai como planejado e a situação torna-se ainda mais perigosa quando vilões de outras versões de Homem-Aranha de outro universos acabam indo para seu mundo. Agora, Peter não só deter vilões de suas outras versões e fazer com que eles voltem para seu universo original, mas também aprender que, com grandes poderes vem grandes responsabilidades.
